Immunoterapia a fine vita: abbiamo cambiato i farmaci, ma anche le decisioni?

Quando la malattia progredisce e le condizioni generali peggiorano, la disponibilità di un altro trattamento rende difficile stabilire quanto sia ancora ragionevole insistere. Con l’immunoterapia questa valutazione ha assunto un significato particolare. Le risposte durature esistono, anche in situazioni che avremmo considerato sfavorevoli, e la possibilità di ottenerne una pesa nella decisione del medico e nelle aspettative del paziente.

È comprensibile, quindi, che la proposta di un checkpoint inhibitor possa essere accolta diversamente da quella di un’ulteriore chemioterapia. Proprio per questo vale la pena chiedersi se, insieme ai farmaci, sia cambiato anche il nostro modo di valutarne l’appropriatezza nelle fasi più avanzate della malattia.

Da palliativista, ritengo che questa discussione debba partire dal riconoscimento delle opportunità offerte dall’oncologia. Liquidarle come ostinazione terapeutica sarebbe ingiusto e scientificamente debole. Resta però da capire se la disponibilità dell’immunoterapia abbia talvolta reso più facile proporre un trattamento senza affrontare fino in fondo la prognosi, il beneficio atteso e ciò che il paziente è disposto a sostenere per cercarlo.

Il campo di questa riflessione è quello degli inibitori dei checkpoint immunitari nei tumori solidi avanzati. Parlare di “fine vita” richiede una certa precisione: una malattia metastatica non guaribile può avere un decorso lungo, mentre un paziente nelle ultime settimane presenta problemi e priorità differenti. Confondere queste condizioni renderebbe poco utile qualunque confronto.

I dati da cui nasce la discussione

Nel 2022 Canavan e colleghi hanno pubblicato su JAMA Oncology un’analisi di pazienti statunitensi trattati e deceduti entro quattro anni dalla diagnosi. Tra il 2015 e il 2019, negli ultimi trenta giorni di vita, il ricorso alla sola chemioterapia era sceso dal 26% al 16%, mentre quello all’immunoterapia, da sola o in combinazione, era salito dal 5% al 18%. Il trattamento sistemico complessivo era rimasto al 39%. Si tratta di tassi aggiustati e di categorie diverse: il dato non descrive semplicemente il passaggio dalla chemioterapia all’immunoterapia in monoterapia. Canavan et al., 2022.

In quella popolazione era cambiata la composizione dei trattamenti, senza una riduzione del loro impiego complessivo vicino alla morte. È un risultato che merita attenzione, pur senza dirci quanto fossero appropriate le singole prescrizioni o se fossero migliorati altri aspetti dell’assistenza, come la tollerabilità e il controllo dei sintomi.

Kerekes e colleghi hanno successivamente analizzato 242.371 pazienti con melanoma, carcinoma polmonare non a piccole cellule o carcinoma renale metastatici. Nel 2019 il 7,3% degli avvii di immunoterapia registrati ricadeva nell’ultimo mese di vita. Il database riguarda il primo corso di trattamento; il risultato non comprende quindi tutte le linee successive e va riferito agli avvii, non alle singole somministrazioni. Neppure l’aumento dell’impiego vicino alla morte, nel contesto della diffusione generale dell’immunoterapia, dimostra da solo una selezione progressivamente peggiore dei pazienti. Kerekes et al., JAMA Oncology, 2024.

Un’analisi dell’Ontario, pubblicata nel 2025, ha poi associato l’immunoterapia da sola nell’ultimo mese a maggiore ricorso intensivo ai servizi ospedalieri e a morte ospedaliera, rispetto all’assenza di terapia sistemica nello stesso periodo. Lo studio comprendeva 68.963 persone decedute con tumore. Aggressività della malattia, preferenze e organizzazione dei servizi possono avere contribuito alle associazioni osservate; attribuire quei ricoveri al farmaco, o considerarli tutti evitabili, andrebbe oltre i risultati. Iqbal et al., Journal of Clinical Oncology, 2025.

Sono dati raccolti in sistemi sanitari diversi dal nostro, dai quali non possiamo ricavare una stima italiana del fenomeno. Ci offrono però una ragione per esaminare le decisioni che precedono il trattamento, anziché limitarci a contare quanta chemioterapia venga somministrata vicino alla morte.

Che cosa possiamo giudicare, e con quali informazioni

Un oncologo potrebbe obiettare che stiamo guardando queste scelte conoscendo già l’esito. Avrebbe ragione. Quando prescriviamo, la data della morte non è disponibile e un decesso inatteso può verificarsi durante una terapia appropriata.

C’è inoltre un problema di selezione: le coorti di deceduti non descrivono tutte le persone trattate, comprese quelle che hanno ottenuto un beneficio duraturo nonostante condizioni iniziali sfavorevoli. E una dose somministrata nell’ultimo mese può appartenere a una terapia efficace da molto tempo. Iniziare un farmaco durante un rapido deterioramento, proseguire una risposta e continuare dopo progressione sono decisioni cliniche differenti, che un indicatore retrospettivo può finire per accostare.

Anche le misure di qualità riconoscono che il trattamento vicino alla morte non possa essere azzerato senza tenere conto dei decessi imprevedibili dopo cure appropriate. La loro funzione è segnalare possibili problemi assistenziali da approfondire. Partnership for Quality Measurement, misura 5594.

Per valutare una prescrizione dobbiamo quindi tornare alle informazioni disponibili in quel momento. Un esito sfavorevole non basta a dimostrare che la scelta fosse errata; allo stesso modo, una risposta eccezionale non giustifica automaticamente tutte le prescrizioni fatte in condizioni simili.

Lo studio di Canavan del 2024 ha affrontato parte di questa difficoltà. Ha confrontato 144 strutture e analizzato la sopravvivenza di tutti i 78.446 pazienti con sei tumori avanzati inclusi nella coorte, non soltanto dei deceduti. Nelle strutture che trattavano maggiormente vicino alla morte non emergeva un vantaggio significativo di sopravvivenza, dopo la correzione per confronti multipli. Rimane un confronto osservazionale fra strutture, esteso a diverse terapie: non dimostra equivalenza né che interrompere l’immunoterapia prolunghi la vita del singolo paziente. Canavan et al., JAMA Oncology, 2024.

Nel complesso, questi risultati rendono difficile sostenere che una maggiore propensione a trattare nelle fasi estreme garantisca di per sé più opportunità alla popolazione assistita. Non risolvono il singolo caso, ma chiedono una motivazione clinica più articolata della sola disponibilità di un farmaco.

La fragilità e le possibilità di beneficio

Bisogna dare lo stesso spazio ai dati che sostengono il trattamento. IPSOS è particolarmente importante: in 453 pazienti con carcinoma polmonare avanzato non candidabili a un doppietto a base di platino, atezolizumab ha migliorato la sopravvivenza rispetto a gemcitabina o vinorelbina. Le mediane erano 10,3 e 9,2 mesi, con hazard ratio 0,78 e intervallo di confidenza al 95% 0,63–0,97. A due anni era vivo il 24% contro il 12%; gli eventi avversi correlati di grado 3–4 erano il 16% contro il 33%. Lee et al., The Lancet, 2023.

Il protocollo richiedeva un’aspettativa di vita di almeno otto settimane. È un criterio di selezione dello studio, non una soglia sotto la quale il beneficio diventi impossibile. Il confronto era con una terapia antitumorale attiva, non con sole cure di supporto; la differenza fra le mediane non corrisponde al guadagno di ciascun paziente. Protocollo IPSOS.

Questi risultati rendono poco difendibile un’esclusione fondata genericamente sulla fragilità. Un paziente non candidabile a un doppietto a base di platino può avere un’opportunità reale con l’immunoterapia. È altrettanto necessario riconoscere che i risultati ottenuti in una popolazione selezionata non possono essere trasferiti senza una valutazione ulteriore a chi presenta un deterioramento terminale.

In un registro svedese di 1.956 pazienti trattati con immunoterapia a intento palliativo, pubblicato nel luglio 2026, la sopravvivenza mediana era di 9,6 mesi con performance status 2 e di 3,8 mesi con performance status 3. Sono dati prognostici: in assenza di un confronto adeguato con pazienti non trattati, non quantificano il beneficio attribuibile alla terapia. Nodbrant et al., Acta Oncologica, 2026.

Nella valutazione clinica, il numero ECOG va accompagnato dalla storia del peggioramento. Una compromissione stabile per comorbidità e una perdita di autonomia che accelera nell’arco di pochi giorni non pongono lo stesso problema. Occorre capire quali componenti siano reversibili e quali possibilità abbia il trattamento di modificare il decorso della malattia.

Qui si incontra una difficoltà che riguarda anche noi palliativisti. Dire che un paziente non abbia tempo per rispondere può diventare un ragionamento circolare, se la prognosi viene stimata assumendo già inefficace la terapia che stiamo valutando. La stima deve partire da elementi presenti prima della decisione: andamento funzionale, compromissione d’organo, sintomi, complicanze e risposta alla loro correzione. Va poi riconsiderata alla luce della biologia tumorale e dell’opzione concretamente disponibile.

Le linee guida ESMO sulla prognosi propongono di integrare giudizio clinico, fattori prognostici e modelli multivariabili, segnalando anche limiti di applicabilità nel contesto dei nuovi trattamenti. Uno score validato in una popolazione non può diventare automaticamente il criterio per negare l’immunoterapia in un’altra. Stone et al., ESMO Open, 2023.

Va mantenuta la distinzione fra prognosi e previsione di beneficio terapeutico. Un fattore associato a sopravvivenza breve non dimostra necessariamente un’assenza di beneficio relativo dal trattamento. D’altra parte, un biomarcatore favorevole, interpretato secondo neoplasia e regime terapeutico, non riassume da solo le condizioni che determineranno l’esito.

La risposta che speriamo e il beneficio che cerchiamo

Le risposte eccezionali meritano di essere considerate. Chi sostiene che una piccola probabilità di beneficio duraturo possa avere grande valore per un paziente solleva un’obiezione seria. La parte finale delle curve di sopravvivenza conta, e una mediana non racconta tutto.

Il problema nasce quando l’esistenza di quelle risposte prende il posto della valutazione della loro plausibilità nel caso concreto. Dobbiamo poter spiegare perché quella possibilità sia credibile per il tumore, la linea terapeutica e le condizioni della persona che abbiamo davanti. La certezza non è richiesta, ma una motivazione clinica sì. Anche la scelta di non trattare deve essere giustificata con la stessa attenzione.

Una probabilità modesta può essere accettabile per chi attribuisce grande valore al tentativo. Questo richiede una conversazione che comprenda anche il possibile mancato beneficio, gli impegni e le alternative. Non possiamo presumere che le priorità del paziente coincidano con quelle del medico, qualunque sia la sua specialità.

Anche sui tempi di risposta occorre evitare semplificazioni. Nel KEYNOTE-024 il tempo mediano alla risposta, fra i pazienti che rispondevano, era di 2,2 mesi sia con pembrolizumab sia con chemioterapia. Non sostiene quindi l’affermazione che l’immunoterapia agisca sempre più lentamente. Quel dato dipende anche dalle valutazioni programmate e riguarda i responder: non stabilisce quanto si debba attendere nel singolo caso. Reck et al., New England Journal of Medicine, 2016.

Inoltre, ciò che cerchiamo può essere il controllo della malattia, un miglioramento dei sintomi, il recupero di autonomia o un prolungamento della vita. Il significato clinico di una stabilizzazione o di una riduzione radiologica va letto rispetto a questi obiettivi. Un miglioramento prima della TAC merita attenzione; un deterioramento richiede di essere valutato anche se il controllo radiologico è ancora lontano.

La pseudoprogressione rende più complessa l’interpretazione delle immagini. I criteri iRECIST, sviluppati per i trial, prevedono la prosecuzione dopo una prima progressione non confermata, quando consentita dal protocollo, nei pazienti clinicamente stabili, con rivalutazione a 4–8 settimane. Non sono una regola automatica per le decisioni cliniche. Seymour et al., The Lancet Oncology, 2017.

Un peggioramento durante l’immunoterapia richiede poi una diagnosi differenziale. Gli eventi immunocorrelati possono interessare diversi organi e rendere necessarie la sospensione e cure specifiche; riconoscerli tempestivamente è parte della gestione del trattamento. Schneider et al., linea guida ASCO, 2021.

Questo aspetto ci riguarda direttamente. Attribuire subito il deterioramento alla fase terminale può far trascurare una tossicità, un’infezione o un’altra complicanza trattabile. Proseguire nell’attesa di una possibile risposta, senza rivalutare ciò che sta accadendo, espone al rischio opposto. La presenza di cure palliative non deve ridurre l’attenzione alle cause reversibili.

La decisione condivisa

Le linee guida ESMO del 2021 raccomandano di non usare chemioterapia e immunoterapia nelle ultime settimane di vita, con livello di evidenza IV e grado di raccomandazione D. È una raccomandazione di cui tenere conto dichiarandone la base: non deriva da grandi trial randomizzati nei pazienti morenti. La sua applicazione richiede di riconoscere quella fase e valutare il caso individuale. Crawford et al., ESMO Open, 2021.

ASCO raccomanda, nell’aggiornamento del 2024, l’integrazione precoce delle cure palliative specialistiche nella malattia avanzata, insieme al trattamento oncologico attivo. Essere seguiti da un palliativista non costituisce dunque, di per sé, una ragione per interrompere l’immunoterapia. Sanders et al., Journal of Clinical Oncology, 2024.

Queste indicazioni descrivono un lavoro che dovrebbe essere condiviso ben prima dell’ultima opzione terapeutica. La conoscenza della malattia e dei trattamenti deve incontrare la valutazione dei sintomi, dell’autonomia, dei bisogni familiari e delle preferenze del paziente. L’impiego di un checkpoint inhibitor non rende meno necessario questo confronto.

Nel proporre un trattamento a una persona con prognosi incerta, vorrei che riuscissimo a chiarire quale risultato cerchiamo, perché lo riteniamo plausibile e come valuteremo se la scelta continui ad avere senso. È una proposta di metodo clinico, non un algoritmo. Richiede anche di discutere il tempo dedicato a prelievi, trasferimenti e monitoraggio. Per alcuni pazienti è un impegno accettabile, persino desiderato; per altri può pesare molto. Il suo valore va compreso nella conversazione, non deciso al loro posto.

Un tentativo concordato può essere ragionevole, purché abbia un fondamento iniziale e un piano di rivalutazione adeguato. Chiamarlo “prova” non basta. La persistenza dei sintomi prima della prima TAC non dimostra da sola inefficacia, mentre un cambiamento clinico rilevante può richiedere una decisione anticipata. Anche una sospensione temporanea per chiarire una complicanza ha un significato diverso dall’interruzione definitiva per assenza di beneficio atteso. Durante tutto questo percorso, il controllo dei sintomi e il sostegno alla famiglia devono proseguire.

La mia preoccupazione, quindi, riguarda la possibilità che il cambio di farmaco lasci irrisolte le ragioni per cui continuiamo a trattare. Gli studi disponibili giustificano questa riflessione, ma non permettono di stabilire che l’immunoterapia sia inutile in ogni paziente fragile o di quantificare tutte le prescrizioni inappropriate.

Per sostenere una scelta non occorre poter promettere una risposta. Occorre però saperne discutere le ragioni, riconoscere l’incertezza e tornare sulla decisione quando cambiano le condizioni o le priorità della persona. Prima di proporre un altro ciclo, dovremmo poter spiegare al paziente quale beneficio riteniamo ancora possibile e su quali elementi si fondi quella valutazione. È su questa spiegazione che oncologi e palliativisti dovrebbero confrontarsi.

Editoriale basato su studi primari e linee guida. Le considerazioni operative esprimono un ragionamento clinico e non costituiscono un algoritmo validato. Fonti verificate il 6 settembre 2026.